心肌黏胶纤维棉化是大量心室慢性病不好的效果的主要重要因素，近年来或缺直接性针对性成黏胶纤维棉细胞核的特效视频控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既蕴含了心肌氯纶化的最新患上机理，还察觉没事款已应用中成药的新拜谱生物，为某些关键问题所带来了击破性满足应对。

探析毕竟

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中炎症因子聊天变高

研究通过S-亚硝基化呈现球高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出来于CFs、心肌体细胞中未的检测到，将成为核心思想深入分析客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是掩盖来原。此种出现本次清楚SNO-PKM2是心肌钎维化的特异形掩盖蛋白质，为系统分析解锁核心思想靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病氯纶化期间中上升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是重点用途位点

能够 高效液相色谱-结合质谱了解，脱贫攻坚签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰的关键位点。技能验证确认表现，不说话了内源性PKM2后，能够 表现Cys49/326S双基因变异体（MUT）可几乎中医AngII介导的SNO-PKM2增大，并减弱CFs启用标志图片物α-SMA表现，且不损害基线情形下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化再次发生在Cys49/326位点

03系统反应

SNO-PKM2调控PKM2亲水性驱动安装CFs启用

架构深入分析显现Cys49和Cys326处在PKM2催化氧化架构域，修饰语后简单大大减少PKM2酶渗透性，损伤其高渗透性四聚体架构（双突然变化体可恢复原状）。性能上，SNO-PKM2进行调节PKM2，产生糖酵解困难重重、磷酸戊糖有效途径启用的代谢转化重代码，同時出现线粒体耗氧率大大减少、ROS偏高、膜电极电位流失，后面促进CFs增值及向肌成纤维棉神经细胞差异性。心衰人心肌组建中PK酶渗透性强势不高于供体，确认了上述性能变动。

图3 SNO-PKM2促进会肾脏成合成植物纤维癌体细胞向肌成合成植物纤维癌体细胞细胞分化

04、大分子共识机制

GSN依赖性手段动力线粒体过量裂变

经由抗体共积累借助质谱研究分析，淘汰出与PKM2相互之间功能的凝溶胶淀粉酶酶（GSN）为价值体系上下游大分子。工作断定，AngII刺激作用后，PKM2与GSN借助下降，GSN与趋势重要性淀粉酶酶1（DRP1）借助提高。共识机制上，SNO-PKM2经由大大减少PKM2四聚化，宣泄GSN，利于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，激发线粒体适度分列，之后激活开通CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可恰恰能阻隔该方式，反转纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖症性手段介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里证实

PKM2敲除加深合成纤维化，转变体可搭救

创设CFs炎症因子朋友PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后挖掘：cKO小鼠灵魂缩水/舒张功能表严重（EF、FS缩减，E/E’身高），心肌肥大、胶原的堆积相关性上升，表明CFs中PKM2缺乏加剧氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抗型PKM2双变化体后，上述内容病理学表型均相关性可逆，而转染也是型PKM2没有这样的感觉，也心肌组织化中SNO-PKM2层次、线粒体分化程度上康复普通 。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠有左心肥大和左心化学纤维化

06、开展前景

mitapivat用药量忽略性缓解放松棉纤维化

身体之外實驗出现，mitapivat用药量依靠性增大PKM2活力，减小纤维材料板化符号物呈现；体内的實驗中，TAC小鼠受到mitapivat（10/50mg/kg，每天十次）后，心脏病的功能、心肌肥大及纤维材料板化均有效纠正（P<0.0001），高用药量导致EF、FS取决于很正常层次。还有，mitapivat相辅相成預防（TAC后实时给药）和缓解（TAC后2周给药）用，且无凸显肝肺肾副用。

图6 mitapivat预治疗缓解了TAC介导的心肌弹性纤维化和心血器官衰竭

经典文章总结ppt

本探讨首届蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解主义-心肌弹性氯纶化”的详细考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应表达，可以通过限制其亲水性与四聚化、抑制GSN完美效用，驱动安装DRP1介导的线粒体适度瓦解主义，结果缴活CFs。PKM2缴活剂（针对是mitapivat）可阻隔此病理通道，有效的改善弹性氯纶化。mitapivat已新批临床实验疗法利用，的可靠性确切，一般飞速深入推进至心肌弹性氯纶化临床实验疗法探讨，为此由于缺乏靶向药物疗法的问题出示新管理策略。

拜谱总结

该分析本次蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1信号通道能够线粒体神经太过紧绷瓦解，终于更改密码心肌成玻璃仟维癌细胞吸引心肌玻璃仟维化；FDA获准抗癫痫药物mitapivat可用更改密码PKM2抑制该信号通道，为心肌玻璃仟维化带来新改善方法。

拜谱海洋生物可提供完善成熟的血清质组学、遮盖组学、分解代谢组学、转录组学等几组学的产品技术工艺工作管理体制，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生物技术基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊背包的Cys-Tag的技术，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量大幅提升20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化物恢复、游离态巯基等全谱半胱氨酸体现定性分析功能，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

参阅专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.