多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房增生癌组织细胞中的 B7-H4 催进癌症进步

著者实现了一大种原位乳线癌神经元系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 神经元育苗到野生穿山甲型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 缺点有效仰制了天然免役特点合适的小鼠的癌症生长的（图1 a-b），与 WT 癌症比起，在 B7-H4-KO 癌症中判断到其他的癌症浸泡 CD8+ T 神经元，TNF-α 带来加入（图1c）；不仅而且，B7-H4-KO 癌症进行含有其他的干神经元样 TCF-1+CD8+T 神经元和很少的耗竭 TOX+CD8+ T 神经元（图 1 d-g）。这么多大数据揭示内源性 B7-H4 在小鼠乳线癌中兼备天然免役仰制造用。

图1 乳房癌受损细胞中的 B7-H4 加快肺部肿瘤近况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可制止其溶酶体降解塑料

PTM 调高血清质动态平衡可靠性和亚体人体血细胞定位功能。经由药理学学促使人乳腺癌纤维 MDA-MB-468 癌体人体血细胞中不一样种类的 PTM 完成了建立，知道棕榈酰化促使剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）为显著拉低了 B7-H4 血清程度（图2a）。与之相对来说的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的促使剂），可催进B7-H4 血清的不断增加（图2 b-f）。从而，棕榈酰化应该动态平衡可靠很多种小鼠猫和狗乳腺癌纤维癌体人体血细胞中的 B7-H4 血清理解。还，经由插入溶酶体促使剂或溶酶体肠蠕动酶促使剂，可救活2-BP导致的B7-H4生物生物降解（图2 k-m），表示B7-H4 经由棕榈酰化受到溶酶体介导的生物生物降解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可可以防止其溶酶体吸附（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 离子液体 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，受损肺部肿瘤免疫抗体

用到质谱 （MS） 探测 B7-H4 的棕榈酰化，挖掘棕榈酰基座落在 Cys130 残基上，位点突变性（C130A）偏态减少了其棕榈酰化级别（图3a）。与WT相对比，C130A B7-H4不被2-BP促使的淀粉酶质分解，表示C130 的棕榈酰化而对于达到 B7-H4 安全性至关注重（图3 b-c）。 进第一步根据mRNA表答、生物技术素交换法（ABE）、抗体共积累（CO-IP）、过表答或shRNA敲低等办法（图3 d-i），判定ZDHHC3是 B7-H4 的常见棕榈酰基变动酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠恶性癌症沙盘模型中，恶性癌症生长期亦减慢（图3 j-k），恶性癌症浸泡性 CD8+ T 癌細胞的數量和比例都为政者延长，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 癌細胞情况增大，或者 TCF-1+TOX-CD8+ 干癌細胞样 T 癌細胞的延长（图3 l-q），反映出 ZDHHC3 保持稳定 B7-H4 并介导 T 癌細胞调控，得以支持系统恶性癌症重大进展。

图3 ZDHHC3 催化氧化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，进而有损肿癌免疫力

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

论文个人心得体会

PTM 会影响力血清质的优点，使给定血清质可以对癌細胞内再和外源影响做好效果适合。棕榈酰化在多样小鼠与人乳房增生癌癌細胞中是一个种与众不同的 PTM，可以保证血清的固判定。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并影响其在溶酶体的吸附，此缘由展示 四种靶向的治疗疗法的治疗策咯：其中一种是靶向的治疗疗法的治疗肿癌 ZDHHC3 以消去 B7-H4 棕榈酰化，最终得以破环 B7-H4 血清的固判定；最后种采用是靶向的治疗疗法的治疗溶酶体，引发 B7-H4 吸附加快，最终得以的治疗 B7-H4 抒发肿癌的病患者。

拜谱总结

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参考使用论文资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.